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靶点：Syk
通路：Protein Tyrosine Kinase/RTK
背景说明：Entospletinib是一种选择性的 Syk 抑制剂。
生物活性：Entospletinib 是一种选择性的 Syk 抑制剂，IC50 值为 7.7 nM[1-2]。
IC50：7.7nM(Syk)[1-2]
In Vitro：Entospletinib(GS-9973)在体外对Caco-2细胞单层显示出良好的双向渗透性。在细胞中，Entospletinib(GS-9973)也显示出对Syk的优异选择性，并有效抑制BCR介导的B细胞活化和增殖以及单核细胞中免疫复合物刺激的细胞因子产生[1]。 idelalisib和Entospletinib(GS-9973)的组合协同抑制CLL细胞活力并进一步破坏趋化因子信号传导[2]。
In Vivo：Entospletinib(GS-9973)(1mg/kg，口服)在大鼠和狗中显示出中等至高的生物利用度。在大鼠胶原诱导的关节炎模型中，Entospletinib(GS-9973)(1-10mg/kg，po)显著抑制踝部炎症。此外，Entospletinib(GS-9973)在多种组织学测量中也显示出疾病改善活性，包括抑制血管formation形成，软骨损伤，骨吸收和骨膜骨形成，ED50范围为1.2至3.9 mg/kg [1]。
细胞实验：通过测量化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制来确定对细胞Flt3活性的功能影响。将总共104个细胞在含有10％FBS的RPMI培养基中在96孔平底组织培养板中稀释，并与化合物稀释液在37℃下孵育72小时。将Alamar蓝(10％)加入细胞中，将其在37℃下再孵育12-18小时，并通过分光光度计读数在570/600nm测定相对细胞数的抑制。
动物实验：雌性Lewis大鼠(平均质量178g，胶原关节炎每组8只，正常对照组每组4只)用异氟醚麻醉，并注射300μL弗氏不完全佐剂，其中含有2mg/mL牛II型胶原蛋白。在第0天和第6天，背部有两个位置和两个位点。口服给药(间隔12小时)用关节炎天0-7用载体(Cremophor /乙醇/盐水)，Entospletinib(GS-9973)进行(1，3，或10mg/kg)，或每日给药的参考化合物地塞米松(Dex; 0.075mg/kg)(qd)。大鼠在关节炎第16天终止。功效评估基于动物体重，每日踝卡尺测量，踝关节直径表示为曲线下面积(AUC)，末端后爪质量，以及脚踝和膝盖的组织病理学评估。从最后一次给药后0，2，4，8，12和24小时取血浆样品测量PK。将爪子固定在福尔马林中并加工用于苏木精(H)和曙红(E)显微镜。 H和E切片的骨吸收评分如下：(0)正常;(0.5)在低放大倍数下正常但在干骺端具有最小的吸收区域，在t骨中没有再吸收;(1)(最小)远端胫骨小梁或皮质骨或t骨中的小的确定吸收区域，在低放大倍数，罕见的破骨细胞中不明显;(2)(轻度)桡骨小梁或皮质骨远端吸收较多的区域(生长板区域骨质损失 75％，t骨损失> 50％，通常伴有皮质表面轮廓扭曲，髓质明显减少胫骨远端骨，许多破骨细胞。在最大骨吸收区域的踝关节上进行破骨细胞计数(5400×场)。
数据来源文献：[1]. Currie KS， et al. Discovery of GS-9973， a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2014 May 8;57(9):3856-73.
[2]. Burke RT， et al. A potential therapeutic strategy for chronic lymphocytic leukemia by combining Idelalisib and GS-9973， a novel spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor. Oncotarget. 2014 Feb 28;5(4):908-15
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| 其它标识： |
MDL：MFCD28099806
SMILES：C12=NC=CN1C=C(C3=CC4=C(C=C3)C=NN4)N=C2NC5=CC=C(N6CCOCC6)C=C5
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| 基本信息： |
CAS：1229208-44-9
英文名称：Entospletinib
别名：;Entospletinib[INN];Entospletinib;S7523;GS-9973-25mg;GS-9973-5mg;
分子式：C23H21N7O
分子量：411.46
规格：10mg ; 50mg ; 5mg
溶解性：Soluble in DMSO
纯度：≥98%
外观(性状)：White to off-white Solid
储存条件：Powder:-20℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
Syk |
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