| 生物活性： |
靶点：Epigenetic Reader Domain
通路：Epigenetics
背景说明：(+)-JQ-1 是一种 BET bromodomain 抑制剂。
生物活性：(+) -JQ-1 是一种 BET bromodomain 抑制剂, 抑制 BRD4 (1/2) 的 IC50 分别为 77 nM 和 33 nM[1]。
IC50：IC50: 77/33nM (BRD4(1/2) ) [1]
In Vitro：(+)- JQ1代表溴结构域BET家族的有效，高度特异性和Kac竞争性抑制剂。(+)- JQ1(100nM，48小时)促进细胞纺锤，扁平化和角蛋白表达增加所表现出的鳞状分化。(+)- JQ1(250 nM)诱导处理的NMC 797细胞中角蛋白的快速表达，与(-)- JQ1(250 nM)和载体对照相比，通过定量免疫组织化学测定。(+)- JQ1(250 nM)引发与(-)- JQ1(250 nM)相比，处理的NMC 797细胞的强(3+)角蛋白染色的时间依赖性诱导[1]。(+)- JQ1是BET家族共激活蛋白BRD4的有效噻东嗪抑制剂(Kd = 90nM)，其通过MYC致癌基因的转录控制参与癌症的发病机理。(+)- JQ1的剂量范围研究表明H4Kac4结合的有效抑制，小鼠BRDT(1)的IC50值为10nM，人BRDT(1)的IC50值为11nM [2]。
In Vivo：将具有已建立的肿瘤的匹配的小鼠组随机化为用(+)- JQ1(50mg / kg)或载体治疗，通过每日腹膜内注射施用。在随机化之前和治疗四天后，通过FDG-PET成像评估小鼠。用(+)- JQ1处理观察到FDG摄取显着降低。肿瘤体积测量证实JQ1治疗可减少肿瘤生长。(+)- JQ1的药代动力学研究在静脉内和口服给药后在CD1小鼠中进行。静脉内给药(5mg / kg)后(+)- JQ1的平均血浆浓度 - 时间曲线。静脉注射(+)- JQ1的药代动力学参数表现出优异的药物暴露(AUC = 2090hr * ng / mL)和约1小时的半衰期(T1 / 2)。口服给药后(+)- JQ1的平均血浆浓度 - 时间曲线(10mg / kg)。口服(+)- JQ1的药代动力学参数显示出优异的口服生物利用度(F = 49％)，峰值血浆浓度(Cmax = 1180ng / mL)和药物暴露(AUC = 2090hr * ng / mL)[1]。
细胞实验：将NUT中线癌患者细胞系(797和11060)接种在T-25烧瓶中，并在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的DMEM(797)或RPMI(11060)中生长。用250nM(+)- JQ1，250nM(-)- JQ1或等体积的DMSO(0.025％)处理细胞。在所需的时间点，将2×10 6个细胞在4℃以500×g旋转5分钟并用PBS洗涤。将沉淀重悬于1mL冷PBS中并逐滴加入，同时在15mL聚丙烯离心管中轻轻涡旋至9mL 70％乙醇。然后将固定的细胞在-20℃下冷冻过夜。第二天，将细胞在4℃下以500×g离心10分钟，并用3mL冷PBS洗涤。将细胞重悬于500μL碘化丙锭染色溶液(0.2mg / mL RNAse A，0.02mg / mL碘化丙啶，0.1％Triton-X的PBS溶液)中，并在37℃下孵育20分钟。然后将样品转移到冰上并在BD FACS Canto II上分析。生成直方图并使用FlowJo流式细胞术分析软件[1]进行细胞周期分析。
动物实验：小鼠[1]将具有确定肿瘤的小鼠的匹配群组随机化至用(+)- JQ1(50mg / kg)或载体治疗，通过每日腹膜内注射施用。对于静脉内尾静脉注射研究，用5mg / kg的单剂量(+)- JQ1处理雄性CD1小鼠(24-29g)，对于口服管饲研究，用10mg / kg处理雄性CD1小鼠(24-29g)。在麻醉下用异氟醚以预定的时间间隔(0.033，0.083，0.25，0.5，1，2，4，5，8和24小时)通过眼眶后穿刺从动物中取出约150μL血液。每个时间点分析三只动物。将血液样品置于冰上并离心以在取样后15分钟内获得血浆样品(2000×g，4℃下5分钟)。将血浆样品储存在约-70℃直至进行分析。在整个研究过程中，小鼠可以免费获得食物和水。大鼠[2]用载体或(+)- JQ1(10mg / kg)处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。以1/100体重IP治疗。每天两次检查大鼠的死亡率并在第1，3，7，14和21天称重。治疗方案使用每天施用50mg / kg JQ1的4天，其余每天两次降至10mg / kg。该研究由于在一部分动物中出现不良反应。对于完成3周治疗的所有动物，如小鼠研究所述测定睾丸质量，精子活力和精子计数。简而言之，睾丸固定在Bouin's并为组织学做准备。另一半用温热的M16缓冲液切碎，用于精子计数和运动性研究。
数据来源文献：[1]. Filippakopoulos P， et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature. 2010 Dec 23; 468 (7327) :1067-73.
[2]. Matzuk MM， et al. Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception. Cell. 2012 Aug 17; 150 (4) :673-84.
[3]. Peirs S， et al. Targeting BET proteins improves the therapeutic efficacy of BCL-2 inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2017 Feb 3.
[4]. T gel L， et al. Dual Targeting of Bromodomain and Extraterminal Domain Proteins， and WNT or MAPK Signaling， Inhibits c-MYC Expression and Proliferation of Colorectal Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2016 Jun; 15 (6) :1217-26.
[5]. Sahni JM， et al. Bromodomain and Extraterminal Protein Inhibition Blocks Growth of Triple-negative Breast Cancers through the Suppression of Aurora Kinases. J Biol Chem. 2016 Nov 4; 291 (45) :23756-23768.
[6]. Nakamura Y， et al. Targeting of super-enhancers and mutant BRAF can suppress growth of BRAF-mutant colon cancer cells via repression of MAPK signaling pathway. Cancer Lett. 2017 Aug 28; 402:100-109.
[7]. Bhattacharyya S， et al. Altered hydroxymethylation is seen at regulatory regions in pancreatic cancer and regulates oncogenic pathways. Genome Res. 2017 Nov; 27 (11) :1830-1842.
[8]. Lv B， et al. Enhancement of adenovirus infection and adenoviral vector-mediated gene delivery by bromodomain inhibitor JQ1. Sci Rep. 2018 Aug 1; 8 (1) :11554. doi: 10.1038/s41598-018-28421-x.
[9]. Huang X， et al. Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep 20; 175 (1) :186-199.e19. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.058. Epub 2018 Sep 13.
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| 其它标识： |
MDL：MFCD22683748
SMILES：O=C(C[C@H]1C2=NN=C(N2C3=C(C(C4=CC=C(C=C4)Cl)=N1)C(C)=C(S3)C)C)OC(C)(C)C
InChIKey：DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N
InChI：InChI=1S/C23H25ClN4O2S/c1-12-13(2)31-22-19(12)20(15-7-9-16(24)10-8-15)25-17(11-18(29)30-23(4,5)6)21-27-26-14(3)28(21)22/h7-10,17H,11H2,1-6H3/t17-/m0/s1
PubChem CID：46907787
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| 基本信息： |
CAS：1268524-70-4
英文名称：JQ1
别名：;3mxf;UNII-1MRH0IMX0W;4flp;
分子式：C23H25ClN4O2S
分子量：456.99
规格：10mg ; 25mg ; 5mg
溶解性：Soluble in DMSO
纯度：≥98%
外观(性状)：White to yellow Solid
储存条件：Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
Epigenetic Reader Domain |
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