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靶点：Histone Methyltransferase（EZH2）
通路：Epigenetics
背景说明：GSK126 是一种有效的,高选择性EZH2 methyltransferase抑制剂。
生物活性：GSK126 是一种有效，选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂，IC50 为 9.9 nM。[1-2]
In Vitro：GSK126有效地抑制野生型和突变型EZH2甲基转移酶活性，具有相似的效力(Ki = 0.5-3nM)，与使用的底物无关，并且与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争并且与肽底物不竞争。 GSK126对其他甲基转移酶和多种其他蛋白质类别(EZH1，IC50 = 680 nM)具有高选择性[1]。用GSK126处理三种SCLC细胞系诱导生长抑制。用0.5，2和8μMGSK126处理SCLC细胞系(Lu130，H209和DMS53)，并通过WST-8测定分析生长曲线。在所有三种细胞系中，观察到GSK126处理对细胞生长的抑制在8μM，而Lu130和H209对GSK126更敏感，即使在较低剂量下也是如此[2]。
In Vivo：在雌性米色SCID小鼠中以每20g体重0.2mL的剂量体积腹膜内施用GSK126。 GSK126有效抑制EZH2突变体DLBCL细胞系的增殖，并显著抑制EZH2突变体DLBCL异种移植物在小鼠中的生长[1]。
细胞实验：将引入JUB和PTRF的DMS53细胞以1×10 3细胞/孔的密度接种在96孔板中，并使用WST-8试剂盒在12，36，60和84小时分析细胞生长。还使用WST-8试剂盒分析了通过DZNep或GSK126处理的Lu130，H209和DMS53的细胞生长。将DZNep以5mM溶解在PBS中，并以5μM的终浓度培养细胞。将GSK126以10mM溶解于DMSO中，并以0.5，2和8μM培养细胞[2]。
动物实验：小鼠[1] GSK126或媒介物以0.2mL / 20g体重的剂量体积腹膜内施用。将100％基质胶中的Pfeiffer或KARPAS-422细胞(1×107)皮下植入雌性米色SCID小鼠中。用卡尺测量肿瘤，并根据肿瘤大小随机分组到治疗组中。对于功效研究，在开始给药之前在每个治疗组中随机化10只小鼠，并且一旦肿瘤体积在Pfeiffer和KARPAS-422研究中为约200mm 3并且在KARPAS-422间歇给药研究中为500mm 3，则开始GSK126治疗。称重小鼠并用卡尺每周两次测量肿瘤。假设两个方差相等的样本进行双尾t检验。
激酶实验：制备含有野生型或突变体(A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S或Y641F)EZH2的五元PRC2复合物(Flag-EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48)。将GSK126溶解在DMSO中，并以0.6nM至300nM的浓度进行测试，最终DMSO浓度为2.5％。与在体外优选H3K27me0作为底物的野生型EZH2相反，EZH2 Y641突变体优选H3K27me2并且对H3K27me0或H3K27me1具有很小的活性。 A677G突变体不同于EZH2的野生型和Y641突变体形式，因为它有效甲基化H3K27me0，H3K27me1和H3K27me2;因此，使用K27me0(野生型，A677G EZH2)，K27me1(A677G EZH2)或K27me2(A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S和Y641F EZH2)的组蛋白H3肽(残基21-44;最终10μM)作为甲基转移酶底物。将GSK126加入板中，然后加入6nM EZH2复合物和肽。由于GSK126的效力处于或接近[SAM] = Km的测定的紧密结合极限，因此在竞争性底物SAM相对于其Km的高浓度下测量IC 50值(其中SAM Km为7.5μMSAM)0.3μM)[1]。
数据来源文献：[1]. McCabe MT， et al. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012 Dec 6;492(7427):108-12.
[2]. Sato T， et al. PRC2 overexpression and PRC2-target gene repression relating to poorer prognosis in small cell lung cancer. Sci Rep. 2013 May 29;3:1911
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| 其它标识： |
MDL：MFCD23381067
SMILES：O=C(C1=CC(C2=CC=C(N3CCNCC3)N=C2)=CC4=C1C(C)=CN4[C@@H](C)CC)NCC5=C(C)C=C(C)NC5=O
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| 基本信息： |
CAS：1346574-57-9
英文名称：GSK126
别名：;GSK-126;GSK126;
分子式：C31H38N6O2
分子量：526.67
规格：10mg ; 2mg ; 5mg
溶解性：Soluble in DMSO
纯度：≥98%
外观(性状)：White to yellow Solid
储存条件：Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
Histone Methyltransferase（EZH2） |
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