靶点：Epigenetic Reader Domain 通路：Epigenetics 背景说明：Birabresib是一种有效的BET bromodomain抑制剂。 生物活性：Birabresib是一种有效的 BRD2/3/4 抑制剂，IC50 值为 92-112 nM[1]。 IC50：92-112nM(BRD2，BRD3，BRD4)[1] In Vitro：Birabresib(500 nM)暴露诱导BRD2，BRD4和c-MYC的强烈减少和HEXIM1蛋白的增加，而BRD3表达没有变化。然而，c-MYC，BRD2，BRD3，BRD4和HEXIM1 mRNA水平确实与暴露于Birabresib后的活力相关。 Birabresib与其他表观遗传修饰药物，panobinostat和阿扎胞苷的顺序组合对KASUMI细胞系的生长具有协同作用[2]。 Birabresib(0.1，1，5μM)处理诱导接受抑制性抗逆转录病毒疗法(ART)的受感染个体的静息CD4 + T细胞中的HIV-1全长转录物和病毒生长，同时对T施加最小毒性和作用细胞激活。 Birabresib介导的HIV-1活化涉及CDK9占据和RNAP II C末端结构域(CTD)磷酸化的增加[3]。 In Vivo：在MDA-MB-231鼠异种移植物中，相对于载体处理的动物，Birabresib(50mg/kg)显著降低肿瘤质量(p <0.05)。 Birabresib联合2 mg/kg依维莫司显示出比单独使用Birabresib更有效的活性[4]。 细胞实验：对于MTT测定，将细胞以每孔1×106接种在24孔板中，并用Birabresib(0.01nM-10μM)处理72小时。将细胞转移至96孔板中，并与0.5mg/mL溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)在黑暗中于37℃温育4小时。然后用25％十二烷基硫酸钠(SDS)裂解缓冲液裂解细胞，并使用Microplate Reader在570nm处读取吸光度。对每种细胞系进行三次独立实验，未处理的细胞用作阴性对照。 动物实验：在小鼠的右侧皮下注射10×106个MDA-MB-231细胞。当平均肿瘤重量为约130mg时，将小鼠随机化(9只动物/组)至以下实验组之一：载体(用于Birabresib，水，每日两次，口服;用于依维莫司载体，5％吐温)-80/5％聚乙二醇400，每周三次，腹膜内); 50 mg/kg Birabresib，每日两次，口服; 2 mg/kg依维莫司，每周三次，腹膜内注射;根据单一药剂给药方案，50mg/kg Birabresib+ 2mg/kg依维莫司。在用紫杉醇进行的实验中，将小鼠随机化(8只动物/组)至载体(cremophor：乙醇1：1，然后用盐水1：5稀释;每周一次，静脉内)或0.15mg/kg紫杉醇，每周一次，静脉内。在严重痛苦的第一个迹象处死小鼠并收集肿瘤。使用公式d2×D/2测定肿瘤重量(1mm 3 = 1mg)，其中'd'和'D'分别是肿瘤的次要和主要直径，单位为mm。在治疗开始时相对于体积标准化每个肿瘤的生长曲线。通过整个生长曲线的指数拟合计算每个未治疗肿瘤的倍增时间(Td)。基于T/C％，绝对生长延迟(AGD)和对数细胞杀灭(LCK)参数评估治疗功效。在T/C％中，T和C分别是治疗组和对照组的平均肿瘤重量。 数据来源文献：[1]. J. Kay Noel， et al. Abstract C244: Development of the BET bromodomain inhibitor OTX015. Mol Cancer Ther November 2013 12; C244. [2]. Marie-Magdelaine Coudé， et al. BET inhibitor OTX015 targets BRD2 and BRD4 and decreases c-MYC in acute leukemia cells. Oncotarget. 2015 Jul 10; 6(19): 17698–17712. [3]. Lu P， et al. The BET inhibitor OTX015 reactivates latent HIV-1 through P-TEFb. Sci Rep. 2016 Apr 12;6:24100 [4]. Vázquez R， et al. The bromodomain inhibitor OTX015 (MK-8628) exerts anti-tumor activity in triple-negative breast cancer models as single agent and in combination with everolimus. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):7598-7613
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