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靶点：VEGFR2
通路：Angiogenesis;Protein Tyrosine Kinase/RTK
背景说明：是高选择性的 VEGFR2 抑制剂。
生物活性：Cediranib maleate (AZD-2171 maleate) 是高选择性的 VEGFR2 抑制剂, 对Flt1, KDR, Flt4, PDGFRα, PDGFRβ, c-Kit的 IC50 值分别为小于1, 小于3, 5, 5, 36, 2nM[1-2]。
IC50：Flt-1:5nM (IC50) KDR:1nM (IC50) Flt-4:3nM (IC50) PDGFRα:36nM (IC50) PDGFRβ:5nM (IC50) c-Kit:2nM (IC50) [1-2]
In Vitro：在人脐静脉内皮细胞中，西地尼布抑制VEGF刺激的增殖和KDR磷酸化，IC50值分别为0.4和0.5 nM。在血管发芽的成纤维细胞/内皮细胞共培养模型中，西地尼布还减少血管面积，长度和亚纳摩尔浓度下的分支[1]。
In Vivo：每日口服Cediranib可消除实验性(VEGF诱导的)血管生成，并抑制卵巢中的骨内或黄体发育中的软骨内骨化; 生理过程高度依赖于新血管形成。在无胸腺小鼠中建立的人肿瘤异种移植物(结肠，肺，前列腺，乳腺和卵巢)的生长受到西地尼布的剂量依赖性抑制，长期施用1.5mg / kg /天在所有模型中产生统计学上显着的抑制。用Cediranib治疗的Calu-6肺肿瘤的组织学分析显示，52小时内微血管密度降低，随着治疗持续时间逐渐变大。这些变化表明肿瘤内的血管退化[1]。
细胞实验：通过PDGF-AA诱导MG63骨肉瘤细胞的增殖，其选择性地激活PDGFR-α同源二聚体信号传导。将细胞在含有1％活性炭剥离的FCS，2mM谷氨酰胺和1％非必需氨基酸的不含酚红的DMEM中培养24小时。向西地尼布或载体中加入PDGF-AA配体(50ng / mL)并将板重新培养72小时。使用溴脱氧尿苷[1]测定细胞增殖。
动物实验：大鼠：年轻雌性Alderley Park大鼠(6周龄，Wistar衍生，n = 5)口服给药，每天一次，用西地尼布(1.25-5mg / kg /天)或载体治疗28天。将另外的大鼠(每组5只)用西地尼布(5mg / kg /天)或载体治疗28天，并且在没有治疗的情况下再维持28天，以检查化合物戒断的效果。用H＆E染色股胫关节和卵巢的组织学石蜡切片。进行股骨胫骨切片的形态学图像分析，将来自每个关节中的股骨和胫骨的生长板区域组合以分析化合物治疗的效果。 H＆E染色的卵巢切片中黄体的面积类似地通过形态测定分析确定[1]。小鼠：选择携带已建立的Calu-6人肺肿瘤异种移植物(0.2±0.01cm 3)的小鼠(第0天)并用西地尼布(6mg / kg /天，po)或载体长期治疗。在第1天，第2天，第7天，第14天和第21天，在最后一剂西地尼布或载体后4小时收集肿瘤(每组6-15个)。然后使用发色团终点或荧光免疫染色在切片中检测CD31 [1] ]。
激酶实验：针对一系列重组酪氨酸激酶[KDR，Flt-1，Flt-4，c-Kit，PDGFR-α，PDGFR-β，CSF-1R，Flt-3，FGFR1，Src，Abl)测定西地尼布的抑制活性。表皮生长因子受体(EGFR)，ErbB2，Aur-A和Aur-B]采用ELISA方法[1]。
数据来源文献：[1]. Wedge SR， et al. AZD2171: a highly potent， orally bioavailable， vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer. Cancer Res， 2005， 65 (10) ， 4389-4400.
[2]. Zhang L， et al. Pleiotrophin promotes vascular abnormalization in gliomas and correlates with poor survival in patients with astrocytomas. Sci Signal. 2015 Dec 8; 8 (406) :ra125
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| 其它标识： |
EC：EINECS 670-946-2
MDL：MFCD09954115
SMILES：FC1=C(OC2=C(C(C=C3OCCCN4CCCC4)=NC=N2)C=C3OC)C=CC5=C1C=C(C)N5
InChIKey：XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N
InChI：InChI=1S/C25H27FN4O3/c1-16-12-17-19(29-16)6-7-21(24(17)26)33-25-18-13-22(31-2)23(14-20(18)27-15-28-25)32-11-5-10-30-8-3-4-9-30/h6-7,12-15,29H,3-5,8-11H2,1-2H3
PubChem CID：9933475
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