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靶点：EGFR;STAT3;JAK2/3
通路：Angiogenesis;Protein Tyrosine Kinase/RTK; JAK/STAT Signaling
背景说明：AG-490是酪氨酸激酶抑制剂,其抑制EGFR,Stat-3 和 JAK2/3。
生物活性：AG-490是酪氨酸激酶抑制剂，其抑制EGFR，Stat-3 和 JAK2/3。[1-4]
In Vitro：AG490通过选择性阻断JAK2来抑制Stat-3的活化。 AG490用于选择性抑制JAK / Stat-3活化。在10μM的剂量下，Stat-3磷酸化降低> 95％并维持细胞活力。剂量为10μM的AG490导致EGF刺激的A431细胞中pStat-3降低> 95％，对Stat-3质量没有影响[1]。 AG-490是JAK3 / STAT，JAK3 / AP-1和JAK3 / MAPK途径的有效抑制剂及其细胞后果。 AG-490以剂量依赖性方式消除IL-2诱导的[3H]胸苷掺入，显示IC 50为25μM。 AG-490有效抑制T细胞中IL-2介导的增殖，结果不同于先前的研究，该研究显示该药物诱导ALL细胞凋亡，同时对有丝分裂原刺激的正常T细胞的生长没有明显影响[2]。
In Vivo：AG490显着抑制1型糖尿病(T1D)的发展(p = 0.02，p = 0.005; 在两个不同的时间点)。用AG490(1mg /小鼠)对新诊断的糖尿病NOD小鼠进行单药治疗，显着导致治疗动物(n = 23)的疾病缓解，与绝对无能力相比(0％; 0/10，p = 0.003，Log-rank检验))停药后，DMSO和持续的血红素血症维持数月[3]。 AG490(1-10μg)以剂量依赖性方式显着减弱-角叉菜胶诱导的热痛觉过敏。 AG490还可以减少机械性痛觉过敏[4]。
细胞实验：使用CellTiter 96试剂盒进行比色细胞增殖测定。简言之，将A431细胞接种在96孔板(2000个细胞/孔)中，并在补充有10％FCS的DMEM / HAM F-12中培养24小时。将细胞在无血清培养基中孵育24小时。将EGF(10ng / mL)加入所有孔中。单独或组合加入Tyrphostin AG1478(0.25mM)和AG490(10mM)，将培养物温育适当的时间。吸出培养基并向每个孔中加入CellTiter 96 Aqueous One Solution Reagent(20μL)。将板在37℃温育最多1小时，并使用96孔板读数器在490nm处记录吸光度。对于单一试剂和组合研究，数据来源于至少三次独立实验(一式三份)。测定Tyrphostin AG1478(EGFR抑制剂)和AG490(JAK / STAT抑制剂)的IC 50值。使用Calucsyn软件程序[1]量化组合的生长抑制作用。
动物实验：使用小鼠[3]雌性NOD / LtJ，NOD.Scid和BALB / c小鼠。通过ip途径将一小瓶含有5mg AG490的化合物注射到5只小鼠(1mg /小鼠)中。对照组在相同的方案和条件下接收相同体积的载体。大鼠[4]使用总共28只雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)。在 -角叉菜胶注射后48小时，在大鼠中进行实验。在剂量反应研究中随机包括总共4组(n = 6)的大鼠。第1组是载体对照，其接受100μL的i.pl.在盐水中注射3.5％DMSO。组2-4注射3种不同剂量的AG490(1，5或10μg)。为了研究纳洛酮对AG490诱导的抗伤害感受的作用，观察到另一组大鼠(组5; n = 4)。第5组与AG490(10μg)和纳洛酮(10μg)共同施用。这些药物是i.pl.体积为100μl。如前所述，在处理后4小时观察到AG490的体内药理学作用。因此，行为测试在治疗前(基线评估)和治疗后4小时进行。首先，对大鼠进行热痛觉过敏试验; 10分钟后，对同一组大鼠进行爪压测试。所有实验均在上午8:00至下午2:00之间进行，以减少昼夜变化的混杂影响，并且所有程序均以盲法进行。
数据来源文献：[1]. Dowlati A， et al. Combined inhibition of epidermal growth factor receptor and JAK/STAT pathways results in greater growth inhibition in vitro than single agent therapy. Mol Cancer Ther. 2004 Apr; 3 (4) :459-63
[2]. Wang LH， et al. JAK3， STAT， and MAPK signaling pathways as novel molecular targets for the tyrphostin AG-490 regulation ofIL-2-mediated T cell response. J Immunol. 1999 Apr 1; 162 (7) :3897-904.
[3]. Davoodi-Semiromi A， et al. The tyrphostin agent AG490 prevents and reverses type 1 diabetes in NOD mice. PLoS One. 2012; 7 (5) :e36079.
[4]. Cheppudira BP， et al. Anti-hyperalgesic effects of AG490， a Janus kinase inhibitor， in a rat model of inflammatory pain. Biomed Rep. 2015 Sep; 3 (5) :703-706.
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| 其它标识： |
MDL：MFCD00236452
SMILES：O=C(NCC1=CC=CC=C1)/C(C#N)=C/C2=CC=C(O)C(O)=C2.[(E)]
InChIKey：TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N
InChI：InChI=1S/C17H14N2O3/c18-10-14(8-13-6-7-15(20)16(21)9-13)17(22)19-11-12-4-2-1-3-5-12/h1-9,20-21H,11H2,(H,19,22)/b14-8+
PubChem CID：5328779
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| 基本信息： |
CAS：133550-30-8
英文名称：AG-490
别名：TyrphostinAG490
分子式：C17H14N2O3
分子量：294.3
规格：50mg ; 10mM*1mL in DMSO ; 10mg
溶解性：Soluble in DMSO
纯度：HPLC≥98%
外观(性状)：Light yellow to yellow Solid
储存条件：Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
EGFR;STAT3;JAK2/3 |
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