靶点：Kinesin 通路：Cytoskeleton 背景说明：SB743921是一种kinesin spindle protein (KSP)抑制剂。 生物活性：SB-743921 是一种有效的驱动蛋白 (Eg5) 抑制剂，Ki 值为 0.1 nM。[1-3] In Vitro：SB-743921是Eg5的有效抑制剂，Ki为0.1 nM [1]。 SB-743921(1nM)有效抑制慢性粒细胞白血病(CML)原代细胞的集落形成细胞(CFC)形成，但对正常骨髓祖细胞的集落形成能力表现出轻微的抑制活性。 SB-743921(1，3nM)诱导CML原代CD34 +细胞的凋亡，并且对正常CD34 +细胞显示轻微影响。 SB-743921(2nM)与伊马替尼组合在KCL22和CML CD34 +细胞中显示出附加的抗增殖作用。此外，SB-743921克服了CML细胞中的伊马替尼耐药性。 SB-743921(0.5 nM，1 nM，3 nM)抑制CML细胞中的MEK/ERK和AKT信号传导[2]。 In Vivo：SB-743921具有良好的口服生物利用度和药代动力学，并在携带肺癌患者异种移植物的裸鼠中诱导完全肿瘤消退[3]。 细胞实验：将K562和KCL22细胞接种于6孔板中，以5×105接种在2mL RPMI-1640培养基中，补充有10％FBS，在5％CO 2气氛中于37℃，并用对照(2％DMSO)处理)，50nM伊马替尼，2nM SB-743921和50nM伊马替尼+ 2nM SB-743921。每24小时测定细胞数和活力。将活细胞的结果与时间作图，以产生生长曲线[2]。 动物实验：用雌性NMRI nu/nu小鼠进行动物实验。在裸鼠中连续传代从异种移植物获得肿瘤片段。将小鼠随机分到各组，当所需数量的小鼠携带50-250mm 3体积，优选80-200mm 3的肿瘤时开始给药。载体为1：10％乙醇，10％cremophor，80％D5W(右旋糖5％);所有其他化合物(包括SB-743921)的载体：8％DMSO，2％吐温80，蒸馏水(pH5)。腹膜内给予所有治疗。载体对照小鼠(组1)在第0，3，6，8，10，13，20，22，24，29，31，34，36，38，48，51，55天用10mL/kg载体处理。，58，62，65和69 [3]。 数据来源文献：[1]. Jeffrey R. Jackson， et al. A second generation KSP inhibitor， SB-743921， is a highly potent and active therapeutic in preclinical models of cancer. First AACR International Conference on Molecular Diagnostics in Cancer Therapeutic Development， Sep 12-15， 2006. [2]. Yin Y， et al. Kinesin spindle protein inhibitor SB743921 induces mitotic arrest and apoptosis and overcomes imatinib resistance of chronic myeloid leukemia cells. Leuk Lymphoma. 2015 Jun;56(6):1813-20. [3]. Good JA， et al. Optimized S-trityl-L-cysteine-based inhibitors of kinesin spindle protein with potent in vivo antitumor activity in lung cancer xenograft models. J Med Chem. 2013 Mar 14;56(5):1878-93.
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