| 生物活性： |
靶点：Bcr-Abl;Deubiquitinase（DUB）
通路：Protein Tyrosine Kinase/RTK
背景说明：Degrasyn是一种选择性Deubiquitinase(DUB)抑制剂,对Bcr/Abl也有抑制作用。
生物活性：Degrasyn 是可渗透细胞的 去泛素化酶(DUB) 抑制剂，直接抑制USP9x，USP5，USP14和UCH37的DUB活性。 Degrasyn 减弱抗细胞凋亡蛋白 Bcr-Abl 和 JAK2[1]。
IC50：1.8μM(Bcr-Abl，in K562，BV-173 cells)[1]
In Vitro：Degrasyn，一种小分子，特异性地快速下调野生型和突变型Bcr/Abl蛋白，而不影响慢性粒细胞白血病(CML)细胞中bcr/abl基因的表达。 Degrasyn比正常CD34 +造血前体，真皮成纤维细胞或内皮细胞(IC50~5-10μM)更有效诱导髓样和淋巴肿瘤细胞凋亡(IC50 0.5至2.5μM)。 Degrasyn通过一种独特的机制降低Bcr/Abl蛋白水平，该机制不受干扰甲磺酸伊马替尼结合的突变的影响。 Degrasyn抑制野生型和T315I突变体Bcr/Abl蛋白的磷酸化，如BV173和BV173R细胞中磷酸酪氨酰-Bcr/Abl的快速消失(1小时内)所证明。 Degrasyn诱导的Bcr/Abl下调伴随着CML细胞的凋亡[1]。
In Vivo：Degrasyn抑制K562异种移植肿瘤的生长以及移植到裸鼠中的野生型Bcr/Abl和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。为了评估Degrasyn对CML的可能的治疗活性，裸鼠接受K562细胞的皮下移植，并且在可触知的肿瘤形成(10天)后每隔一天用30mg/kg Degrasyn处理9天。该剂量和方案在其他肿瘤模型中具有良好的耐受性和有效性。将抗肿瘤活性与每日甲磺酸伊马替尼治疗(50mg/kg)后的抗肿瘤活性进行比较。肿瘤接种后19天，对照组肿瘤达到最大允许尺寸，评估治疗效果。 Degrasyn治疗抑制K562肿瘤生长至与甲磺酸伊马替尼治疗动物中观察到的程度相当的程度，表明Degrasyn在减少已建立的K562肿瘤的生长方面具有活性[1]。
细胞实验：将CML细胞接种在96孔板(2×10 4个细胞/孔)中，并在100μL培养基的最终体积中加入Degrasyn，甲磺酸伊马替尼或达沙替尼(0.08-10μM)。将平板在37℃温育72小时，然后加入20μLMTT试剂(原液5mg/mL)，并将平板在37℃再温育2小时。用100μL裂解缓冲液(20％SDS的50％N，N-二甲基甲酰胺溶液，用80％乙酸和1M盐酸调节pH至4.7;乙酸的最终浓度为2.5％，盐酸为2.5％)裂解细胞。并孵育6小时。使用SPECTRA MAX M2读板仪测定每个样品在570nm处的光密度[1]。
动物实验：小鼠[1]为了评估针对T315I Bcr/Abl突变细胞的活性，将用野生型Bcr/Abl或T315I突变体转染的BaF/3细胞移植到雌性瑞士裸鼠(5-6周龄)中。将BaF/3wt细胞悬浮于RPMI培养基中(5×10 7个细胞/ mL)，并将0.1mL该悬浮液静脉内注射到10只小鼠中。使用相同的方法用BaF/3/T315I细胞接种10只小鼠。肿瘤细胞接种后一天，将小鼠随机分配到3组中的1组：每隔一天在50μLDMSO/ PEG300(载体)中接受Degrasyn(40mg/kg，腹膜内)(7次注射);另一例在车辆中每天接受甲磺酸伊马替尼(100 mg/kg，腹腔注射)(14次注射);每天第三次接受车辆(14次注射)。收集每只小鼠的脾脏，拍照，并在肿瘤细胞接种后15天称重。
数据来源文献：[1]. Bartholomeusz GA， et al. Activation of a novel Bcr/Abl destruction pathway by WP1130 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3470-8.
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| 其它标识： |
EC：EINECS 604-604-1
MDL：MFCD18839228
SMILES：BrC1=CC=CC(/C=C(C(N[C@H](C2=CC=CC=C2)CCC)=O)\C#N)=N1
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| 基本信息： |
CAS：856243-80-6
英文名称：Degrasyn
别名：WP1130
分子式：C19H18BrN3O
分子量：384.27
规格：10mg ; 10mM*1mL in DMSO ; 5mg
溶解性：Soluble in DMSO ≥5mg/mL
纯度：≥98%
外观(性状)：Light yellow to yellow Solid
储存条件：Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
Bcr-Abl;Deubiquitinase（DUB） |
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