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靶点：Raf
通路：MAPK
背景说明：PLX-4720 是一种有效的,选择性的 B-RafV600E 抑制剂。
生物活性：PLX-4720 是一种有效的，选择性的 B-RafV600E 抑制剂，IC50 值为 13 nM；与对 c-Raf-1 的选择性相同，是野生型 B-Raf 选择性的 10 倍。[1-4]
In Vitro：PLX-4720对野生型B-Raf的选择性> 10倍，对其他激酶如Frk，Src，Fak，FGFR和Aurora A的选择性> 100倍，IC50为1.3-3.4μM。 PLX-4720显著抑制携带B-RafV600E的细胞系中的ERK磷酸化，IC50为14-46nM，而不是野生型B-Raf的细胞。 PLX-4720显著抑制携带B-RafV600E致癌基因的肿瘤细胞系的生长，例如COLO205，A375，WM2664和COLO829，GI50分别为0.31μM，0.50μM，1.5μM和1.7μM。此外，1μM的PLX-4720处理仅在B-RafV600E阳性1205Lu细胞中诱导细胞周期停滞和凋亡，但在B-Raf野生型C8161细胞中不诱导[1]。与PTEN-细胞系相比，PLX-4720处理(10μM)显著诱导PTEN +细胞中BIM的> 14倍表达(4倍)，解释了PTEN-细胞对PLX-4720-的抗性。诱导细胞凋亡[2]。
In Vivo：以20mg/kg /天口服施用PLX-4720在B-RafV600E依赖性COLO205肿瘤异种移植物中诱导显著的肿瘤生长延迟和消退，即使在1g/kg的剂量下也没有明显的小鼠副作用。每天两次100mg/kg的PLX-4720几乎完全消除了携带B-RafV600E的1205Lu异种移植物，而对携带野生型B-Raf的C8161异种移植物没有活性。 PLX-4720的抗肿瘤作用与那些携带V600E突变的细胞中MAPK通路的阻断相关[1]。 PLX-4720以30mg/kg /天的剂量显著抑制8505c异种移植物的肿瘤生长> 90％，并显著降低远处肺转移[3]。
细胞实验：用各种浓度的PLX-4720处理细胞24，48和72小时。通过使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定或MTT测定来测量细胞增殖。对于细胞周期分析，收集上清液和细胞，沉淀并用70％乙醇固定。在用碘化丙锭(10μg/ mL)染色之前，将细胞在37℃下在0.5mg/mL RNase I中温育1小时，以除去残留RNA污染的样品。然后使用EPICS XL装置分析样品。为了评估细胞凋亡，在用膜联蛋白-FITC和碘化丙锭染色之前收获培养基和细胞并沉淀。
动物实验：将转移性黑素瘤细胞(2×10 6)皮下注射到SCID小鼠的侧腹中，并允许2周达到0.125mm 3的体积。随后，动物每天两次接受100mg/kg PLX4720(口服强饲法)或载体对照，持续15天。每72小时记录肿瘤体积。将每个相应组的平均肿瘤大小标准化为治疗第一天的肿瘤体积。
数据来源文献：[1]. Tsai J， et al. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity. Proc Natl Acad Sci U S A， 2008， 105(8)， 3041-3046.
[2]. Paraiso KH， et al. PTEN loss confers BRAF inhibitor resistance to melanoma cells through the suppression of BIM expression. Cancer Res， 2011， 71(7)， 2750-2760.
[3]. Nucera C， et al. B-Raf(V600E) and thrombospondin-1 promote thyroid cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010， 107(23)， 10649-10654.
[4]. Rizzolio S， et al. Neuropilin-1 upregulation elicits adaptive resistance to oncogene-targeted therapies. J Clin Invest. 2018 Aug 31;128(9):3976-3990.
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| 其它标识： |
MDL：MFCD14635203
SMILES：O=S(NC1=CC=C(C(C(C2=CNC3=NC=C(C=C23)Cl)=O)=C1F)F)(CCC)=O
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| 基本信息： |
CAS：918505-84-7
英文名称：PLX-4720
别名：N-[3-[(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺
分子式：C17H14ClF2N3O3S
分子量：413.83
规格：10mg ; 50mg ; 5mg
溶解性：Soluble in DMSO
纯度：≥98%
外观(性状)：White to off-white Solid
储存条件：Powder:2-8℃，2 years;Insolvent(母液):-20℃，6 months;-80℃，1 year
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| 靶点： |
Raf |
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