靶点：HIF/HIF Prolyl-Hydroxylase 通路：HIF 背景说明：BAY 87-2243 是一种有效的选择性的HIF-1抑制剂。 生物活性：BAY 87-2243 是一种有效的选择性的 缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 抑制剂[1-2]。 In Vitro：BAY 87-2243抑制荧光素酶活性，计算的IC 50值为~0.7nM。 BAY 87-2243抑制HIF靶基因CA9在HCT116luc细胞中的蛋白质水平上的缺氧诱导，IC 50值为~2nM。 BAY 87-2243通过使用氧敏感荧光染料LUX-MitoXpress测量线粒体氧消耗，IC50值为~10 nM [1]。 BAY-87-2243抑制核HIF-1α蛋白表达。给予BAY-87-2243约18天显著降低HIF-1α蛋白表达以及哌莫硝醇缺氧部分(pHF)(平均2.4％(BAY-87-2243)对比17.6％(载体)，p <0.0001)和坏死部分(NF)(平均9％对35.6％，p = 0.0002)，而相对血管面积(RVA)和灌注血管(PF)保持不变[2]。 In Vivo：裸鼠皮下接种H460细胞，并且在建立肿瘤后，通过每日口服强饲法用BAY 87-2243(0.5，1，2和4mg/kg)处理动物3周。 BAY 87-2243剂量依赖性地降低肿瘤重量，与HIF-1靶基因CA9，ANGPTL4和EGLN3的mRNA表达水平的剂量依赖性降低一致，而缺氧不敏感EGLN2基因和HIF的mRNA表达水平-1α本身不受体内化合物治疗的影响[1]。 细胞实验：荧光素酶活性以DMSO处理的细胞％表示。为了评估BAY 87-2243的细胞毒性，将各细胞系的2.000个细胞接种在96孔板中，并在含有10％FCS的适当生长培养基中培养。在接种后24小时加入不同浓度的BAY 87-2243另外48小时，并使用Cell Titer Glow Assay [1]测定细胞活力。 动物实验：小鼠[1]肿瘤异种移植实验在7-9周龄，体重20-25g的雌性免疫缺陷，无胸腺NMRI裸鼠上进行。通过用Matrigel 1：1混合的0.1mL H460肿瘤细胞(1.5×106)皮下注射到右侧腹侧来建立肺癌异种移植小鼠模型。当肿瘤达到大于40mm 2的大小时，将小鼠随机分入对照组和BAY 87-2243(0.5，1，2和4mg/kg)组。监测体重作为治疗相关的急性毒性的量度。肿瘤面积(通过厚度测量)或肿瘤重量(在细胞注射后21天处死小鼠时测量)通过公式100-100×(肿瘤重量/治疗组面积)/(肿瘤重量/载体组面积)计算。肿瘤统计分析使用单因素方差分析进行。 数据来源文献：[1]. Ellinghaus P， et al. BAY 87-2243， a highly potent and selective inhibitor of hypoxia-induced gene activation has antitumor activities by inhibition of mitochondrial complex I. Cancer Med. 2013 Oct;2(5):611-24. [2]. Helbig L， et al. BAY 87-2243， a novel inhibitor of hypoxia-induced gene activation， improves local tumor control after fractionated irradiation in a schedule-dependent manner in head and neck human xenografts. Radiat Oncol. 2014 Sep 19;9:207.
扫一扫关注我们
